Info Seputar Kesehatan

Sel-sel tumor dapat mencegah penyebaran tumor

Penemuan paradoks menemukan sel yang dikenal sebagai pericytes membantu mencegah metastasis

Studi baru menemukan bahwa sekelompok sel kecil-dieksplorasi dalam lingkungan mikro tumor mungkin berfungsi sebagai penjaga gawang yang penting terhadap perkembangan kanker dan metastasis. Diterbitkan dalam edisi 17 Januari Cancer Cell, temuan penelitian ini menunjukkan bahwa terapi antiangiogenik - yang menyusut kanker dengan memotong suplai darah tumor '- mungkin secara tidak sengaja membuat tumor lebih agresif dan cenderung menyebar.

Salah satu pendekatan untuk mengobati kanker target angiogenesis, atau pertumbuhan pembuluh darah. Dalam penelitian baru ini, penulis senior Raghu Kalluri, kepala Divisi Matrix Biologi di Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) dan profesor kedokteran di Harvard Medical School (HMS), ingin mengetahui apakah menargetkan jenis sel tertentu, pericyte, bisa menghambat pertumbuhan tumor dengan cara yang sama bahwa obat antiangiogenik lain lakukan. Pericytes merupakan bagian penting dari pembuluh darah jaringan, yang meliputi pembuluh darah dan mendukung pertumbuhan mereka.

"Jika Anda hanya melihat pertumbuhan tumor, hasil yang baik," kata penulis senior Raghu Kalluri, Kepala Divisi Matrix Biologi di Beth Israel Deaconess Medical Center. "Tetapi ketika anda melihat seluruh gambar, kapal tumor menghambat tidak mengendalikan perkembangan kanker. Kanker adalah, pada kenyataannya, menyebar. "Courtesy of BIDMC

Kalluri dan rekan-rekannya mulai dengan menciptakan tikus rekayasa genetika untuk mendukung obat-diinduksi menipisnya pericytes dalam tumor yang tumbuh. Mereka kemudian dihapus pericytes pada tumor kanker payudara tikus implan, penurunan jumlah pericyte sebesar 60 persen. Para peneliti melihat penurunan 30 persen dalam volume tumor pada tumor pericyte dihapus dibandingkan dengan kontrol tipe liar lebih dari 25 hari. Namun, bertentangan dengan kebijaksanaan konvensional klinis, para peneliti menemukan bahwa jumlah tumor paru-paru sekunder dalam tikus yang direkayasa telah meningkat tiga kali lipat dibandingkan dengan tikus kontrol, menunjukkan bahwa tumor telah menyebar.

"Jika Anda hanya melihat pertumbuhan tumor, hasil yang baik," kata Kalluri. "Tetapi ketika anda melihat seluruh gambar, kapal tumor menghambat tidak mengendalikan perkembangan kanker. Kanker adalah, pada kenyataannya, menyebar. "

Untuk memahami mekanisme di balik ini peningkatan metastasis, Kalluri dan timnya meneliti lingkungan mikro tumor untuk mengetahui perubahan apa yang terjadi pada tingkat molekuler. Mereka menemukan lima kali lipat persentase kenaikan di daerah hipoksia pada tumor kurang pericytes. "Ini menunjukkan kepada kita bahwa tanpa pericytes mendukung, pembuluh darah di dalam tumor itu menjadi lemah dan bocor - bahkan lebih dari yang sudah ada di dalam sebagian besar tumor - dan ini mengurangi aliran oksigen ke tumor," jelas Kalluri.

"Sel-sel kanker merespon hipoksia dengan meluncurkan program kelangsungan hidup genetik," ia menambahkan. Untuk itu, para peneliti menemukan bukti transisi epitel-ke-mesenchymal (EMT), perubahan yang membuat sel-sel lebih mobile, sehingga mereka dapat melakukan perjalanan melalui pembuluh tersebut bocor ke lokasi baru, dan membuat mereka berperilaku lebih seperti sel induk, sehingga mereka lebih mampu bertahan hidup. Percobaan yang menunjukkan lima kali lipat peningkatan penanda protein EMT menunjukkan bahwa sel-sel yang mengalami perubahan. Tim juga menemukan lima kali lipat peningkatan aktivasi Met, sebuah molekul reseptor yang mempromosikan migrasi sel dan pertumbuhan.

Yang penting, tim menemukan bahwa perubahan ini terjadi dalam molekul yang lebih kecil, pericyte-habis tumor yang mengalami peningkatan insiden tumor sekunder di paru-paru dalam model tikus. "Hal ini menunjukkan bahwa tumor lebih kecil mencurahkan sel kanker lebih ke dalam darah dan menyebabkan lebih metastasis," kata Kalluri. "Kami menunjukkan bahwa tumor besar dengan cakupan pericyte baik kurang metastasis dari tumor yang lebih kecil dari jenis yang sama dengan cakupan kurang pericyte."

Karena terapi kanker seperti Imatinib, Sunitinib, dan lain-lain telah terbukti menurunkan pericytes pada tumor, langkah berikutnya para peneliti adalah untuk melakukan percobaan yang sama pada tikus dengan tumor primer, hanya saja kali ini, menggunakan Imatinib dan Sunitinib daripada program genetik untuk menurunkan angka pericyte. Dan sementara kedua Imatinib dan Sunitinib menyebabkan deplesi persen pericyte 70, hasil akhir tetap sama: metastasis meningkat tiga kali lipat. "Kami menunjukkan bahwa tumor besar dengan cakupan pericyte baik kurang metastasis dari tumor yang lebih kecil dari jenis yang sama dengan cakupan kurang pericyte," kata Kalluri, yang dikuatkan temuan ini dalam beberapa jenis kanker dengan mengulangi percobaan ini sama dengan implan karsinoma sel ginjal dan tumor melanoma.

Tambahan percobaan menunjukkan bahwa menggabungkan obat pericyte-depleting dengan obat-Met menghambat membantu menekan EMT dan metastasis.

Akhirnya, untuk menentukan apakah temuan itu relevan dengan pasien, para ilmuwan meneliti 130 sampel tumor kanker payudara tahap kanker yang berbeda-beda dan ukuran tumor dan tingkat pericyte dibandingkan dengan prognosis. Mereka menemukan bahwa sampel dengan rendahnya jumlah pericytes dalam pembuluh darah tumor dan tingkat tinggi ekspresi Bertemu berkorelasi dengan kanker yang paling sangat invasif, metastasis jauh, dan lima-dan 10 - tingkat kelangsungan hidup lebih rendah tahun dari 20 persen.

"Hasil ini cukup provokatif dan akan mempengaruhi program klinis dirancang untuk menargetkan tumor angiogenesis," kata Ronald A. DePinho, presiden dari University of Texas MD Anderson Cancer Center. "Studi ini mengesankan akan menginformasikan dan menyempurnakan pendekatan terapi yang potensial untuk kanker banyak."

Sementara itu, untuk Kalluri, pekerjaan menunjukkan bahwa asumsi tertentu tentang kanker harus ditinjau kembali. "Kita harus kembali dan mengaudit tumor dan mencari tahu mana sel-sel memainkan peran protektif terhadap sel-sel yang mendorong pertumbuhan dan agresi," kata Kalluri. "Tidak semuanya hitam dan putih. Ada beberapa sel dalam tumor yang sebenarnya baik dalam konteks tertentu. "