Info Seputar Kesehatan

Kemajuan dalam obat diabetes tipe 2
Twist baru bisa mengurangi efek samping yang mengancam nyawa
peneliti dari Harvard yang berafiliasi Dana-Farber Cancer Institute dan Scripps Research Institute di Jupiter, Florida, melaporkan bahwa mereka telah menciptakan prototipe obat memiliki efek anti-diabetes kuat, namun rupanya gratis - setidaknya pada tikus - efek samping yang berbahaya mengganggu beberapa saat obat diabetes.

Para peneliti mengatakan bahwa mereka "bukti-of-prinsip" Penemuan dapat mengarah pada pengobatan yang lebih aman untuk diabetes tipe 2, yang mempengaruhi lebih dari 25 juta anak-anak dan orang dewasa di Amerika Serikat. Temuan mereka diterbitkan 4 September oleh jurnal Nature sebagai publikasi online maju dan kemudian dalam edisi cetak.
Salah satu prototipe obat terbukti mampu mengurangi gejala penyakit pada tikus diabetes rawan tanpa memicu kenaikan berat badan atau retensi cairan, potensi efek samping obat-obatan saat ini seperti rosiglitazone (Avandia) dan pioglitazone (Actos) yang dapat memiliki konsekuensi yang fatal pada beberapa pasien .

Bruce Spiegelman dari Dana-Farber dan Patrick Griffin dari Scripps memimpin kelompok ilmiah yang mengembangkan serangkaian senyawa terkait dan diuji pada tikus kekenyangan dan genetik obesitas. Sementara senyawa-senyawa baru tidak akan cocok untuk digunakan pada pasien manusia, para ilmuwan mengatakan hasil penelitian menunjukkan bahwa mereka telah berhasil membangun molekul anti-diabetes selektif yang meminimalkan risiko efek samping yang parah.

"Wawasan ini menunjukkan bagaimana Anda dapat membuat senyawa baru yang tampaknya lebih aman, tetapi Anda tidak tahu pasti sampai mengembangkan obat yang dapat Anda berikan kepada pasien," kata Spiegelman, Stanley J. Korsmeyer Profesor Biologi Sel dan Kedokteran di Harvard Medical School.
Avandia dan Actos adalah anggota dari kelas obat yang disebut thiazolidinediones (TZD) yang telah terbukti efektif, obat oral diabetes dan ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar pasien. Dalam sebagian kecil pasien, bagaimanapun, Avandia dan Actos telah dikaitkan dengan komplikasi jantung, termasuk serangan jantung fatal dan hilangnya kepadatan tulang. Obat-obatan berada di bawah pengawasan dekat oleh regulator federal, dan diresepkan dengan hati-hati oleh dokter.

Obat TZD

 menargetkan metabolik "master regulator" perkembangan sel lemak, yang disebut PPAR-gamma, yang merupakan faktor transkripsi mengendalikan perilaku sejumlah gen dan protein yang berkaitan dengan diabetes. Lab Spiegelman yang menemukan peran PPAR-gamma sebagai pengatur perkembangan sel lemak pada tahun 1994. Senyawa-senyawa eksperimental baru juga menargetkan PPAR-gamma, tetapi melalui mekanisme yang berbeda ditemukan tahun terakhir ini.

Actos dan Avandia adalah apa yang disebut "agonis" PPAR-gamma. Artinya, mereka mengikat molekul, seperti pas kunci ke kunci, dan mengaktifkannya. Ketika diaktifkan, PPAR-gamma menyebabkan perubahan dalam jumlah yang tidak diketahui "hilir" gen dan protein. Kaskade ini memperlakukan diabetes dengan meningkatkan respon sel terhadap insulin dan membantu tubuh untuk mengontrol gula darah. Namun, para peneliti percaya rangkaian peristiwa molekuler diprakarsai oleh agonis PPAR-gamma juga menyebabkan retensi cairan berbahaya, berat badan, dan hilangnya kepadatan tulang.

Sampai saat ini, telah diasumsikan bahwa Avandia dan Actos bekerja secara eksklusif oleh penderitaan PPAR-gamma. Namun pada 2010, Spiegelman dan Griffin melaporkan bahwa mereka telah menemukan kedua, efek tak terduga dari obat pada PPAR-gamma. Obat TZD, kata mereka, juga memblokir proses yang disebut fosforilasi, oleh molekul yang dikenal sebagai Cdk5, yang memodifikasi PPAR-gamma dengan cara yang sepenuhnya terpisah dari agonis. Mekanisme ini, kata mereka, mungkin sebenarnya lebih penting untuk memerangi diabetes - dan, untuk mengejutkan mereka, ternyata sepertinya tidak menimbulkan efek samping yang mengkhawatirkan.

Dalam laporan baru, tim menggambarkan perkembangan molekul kecil sintetis "yang mengikat erat PPAR-gamma namun yang benar-benar tanpa agonis klasik, dan efektif menghambat fosforilasi."
Temuan ini menyarankan bahwa mungkin untuk mengembangkan obat diabetes baru yang bekerja sepenuhnya dengan menghalangi fosforilasi PPAR-gamma, sehingga memisahkan inginkan dari efek yang tidak diinginkan.

Griffin, yang mengepalai Departemen Scripps 'Therapeutics Molekuler, dan timnya menyusun rencana untuk meramu obat prototipe. Mereka mencari literatur untuk senyawa yang dikenal untuk mengikat dengan PPAR-gamma, dan memilih satu untuk melayani sebagai perancah yang mereka dimodifikasi dalam ratusan cara. Para peneliti disaring melalui modifikasi ini sampai mereka menemukan beberapa yang diblokir fosforilasi PPAR-gamma.

Yang paling efektif kandidat ini, berlabel SR1664, diuji dalam sel kultur dan tikus insulin resisten di laboratorium Spiegelman. Itu ditemukan memiliki sifat anti-diabetes potensial tapi tidak menyebabkan retensi cairan atau berat badan. Bila dibandingkan dengan Avandia, SR1664 menunjukkan setara efek anti-diabetes, membenarkan hipotesis ilmuwan bahwa diabetes dapat diobati dengan obat yang menargetkan
PPAR-gamma tapi jangan tersiksa molekul.

Studi ini menggambarkan bahwa pengembangan seluruhnya kelas baru obat PPAR-gamma bertarget layak, menyimpulkan Spiegelman, yang merupakan Stanley J. Korsmeyer Profesor Biologi Sel dan Kedokteran di Harvard Medical School, dan rekan-rekannya.