Info Seputar Kesehatan

Pandangan yang lebih jelas dari Parkinson

Pandangan yang lebih jelas dari Parkinson

Penelitian memperlihatkan pemikiran cacat pada protein kunci

Studi baru menemukan bahwa kunci protein dengan penyakit Parkinson memiliki kemungkinan disalah artikan. Protein, alpha-synuclein, tampaknya memiliki struktur yang sangat berbeda dalam sel yang sehat daripada yang diperkirakan sebelumnya, menantang paradigma penyakit yang ada dan menyarankan pendekatan terapeutik baru.

"Data kami menunjukkan bahwa alpha-synuclein pada dasarnya keliru ditandai sebagai native dilipat protein yang tidak memiliki struktur," kata Dennis Selkoe, Vincent dan Stella Coates Profesor Penyakit neurologis di Brigham dan Women 's Hospital dan Harvard Medical School dan penulis senior dari kertas , yang akan diterbitkan 14 Agustus online dalam jurnal Nature. "Kami pikir penemuan ini memiliki kepentingan mendasar untuk memahami kedua bagaimana alpha-synuclein biasanya fungsi dan bagaimana menjadi diubah dengan Parkinson."

Ketika datang ke protein, fungsi berikut bentuk. Protein terdiri dari rantai blok bangunan kimia (asam amino), biasanya dilipat menjadi struktur tiga dimensi yang indah. Setiap memutar dan giliran dalam rantai kontribusi untuk sifat unik protein dan perilaku, sehingga sangat penting bagi para ilmuwan untuk secara akurat menggambarkan susunan lipatan. Tapi terkadang, mereka mendapatkan seluruh pola yang salah.

Studi baru menunjukkan bahwa ini adalah apa yang terjadi dengan alpha-synuclein, yang membentuk rumpun yang disebut badan Lewy dalam otak pasien dengan Parkinson dan gangguan terkait tertentu. Para ilmuwan telah lama diasumsikan bahwa alpha-synuclein terjadi pada sel-sel sehat sebagai satu, secara acak rantai melingkar yang menyerupai ular menggeliat. Tim Selkoe telah terbukti, bagaimanapun, bahwa struktur jauh lebih tertib dan canggih.

"Ini akan membuka beberapa pintu terapi baru," kata penulis pertama Tim Bartels, seorang peneliti postdoctoral di lab Selkoe itu. "Semua orang berpikir protein dibeberkan, perusahaan farmasi sehingga telah difokuskan pada pencegahan dilipat alpha-synuclein dari menjumlahkan."

Dia merekomendasikan strategi baru - menjaga bentuk dilipat dari stabil protein.

Bagaimana struktur yang benar dari alfa-synuclein dalam sel yang sehat menghindari peneliti begitu lama? Para ilmuwan tahu bahwa alpha-synuclein berlimpah di otak sebelum mereka membuat hubungan antara protein dan penyakit Parkinson pada tahun 1997. Percobaan di pertengahan 1990-an menunjukkan bahwa itu stabil bila terkena kondisi yang biasanya mengganggu struktur protein.

Pertimbangkan apa yang terjadi ketika telur rebus: Protein cairan putih telur yang dipicu oleh panas dan mengentalkan menjadi massa putih padat. Tapi alpha-synuclein tampaknya berperilaku seperti telur yang masih kental sekali meskipun banyak menit di atas kompor. Itu tidak endapan dan mengentalkan bila direbus. Ini tahan banting jelas membuat alpha-synuclein mudah untuk bekerja dengan di laboratorium. Para ilmuwan bisa merebus protein, bahkan memadamkan dengan deterjen dan bahan kimia lainnya, sementara tampaknya meninggalkan struktur utuh.

Bartels dan Selkoe bertanya-tanya apakah laboratorium mungkin menghadap aspek penting biologi alami protein dengan menangani begitu kasar, sehingga mereka merancang percobaan untuk perilaku penyelidikan alpha-synuclein yang menggunakan metode lembut. Mereka juga melawan tren dengan bekerja dengan protein yang dikumpulkan dari sel manusia dan bukan rekayasa dari bakteri. Tujuannya adalah untuk mendapatkan wawasan baru ke dalam perilaku pengelompokan alpha-synuclein itu.

Data awal mengejutkan mereka. Single, rantai terisolasi dari alfa-synuclein - yang "monomer" bentuk protein - yang absen dari sampel seluler mereka.

"Saya saya Ph.D. pada alpha-synuclein, dan - seperti seluruh dunia - Saya berasumsi bahwa itu terjadi native sebagai monomer yang, dilipat protein, jadi saya terkejut, "kata Bartels.

Menggunakan gel khusus dan metode lain yang kurang mengganggu membentuk protein, tim melakukan percobaan tambahan untuk mengeksplorasi struktur alpha-synuclein dalam darah yang sehat dan sel-sel otak. Protein asli adalah persis empat kali berat diprediksi dari rantai alpha-synuclein tunggal, menunjukkan bahwa sel-sel paket empat rantai alpha-synuclein bersama sebagai sebuah unit tetrameric. Menggunakan peralatan canggih dan teknik, tim divalidasi berat molekul paket, menegaskan bahwa itu terdiri semata-mata rantai alpha-synuclein, dan menunjukkan bahwa empat rantai memiliki tikungan teratur.

Para peneliti mengamati tetrameric alpha-synuclein menjadi bentuk dominan dari protein dalam sel manusia yang sehat, dan sangat tahan terhadap agregasi. Para tetramers mempertahankan struktur asli mereka selama 10 hari, seluruh panjang percobaan, sementara tim dipantau sampel mereka untuk perilaku clustering. Dalam kontras, alpha-synuclein monomer mulai membentuk kelompok setelah beberapa hari dan berakhir sebagai agregat besar disebut serat amiloid. Para badan Lewy yang menumpuk di otak pasien dengan Parkinson terutama terdiri dari serat amiloid tersebut.

"Kami berhipotesis bahwa protein dilipat harus membongkar menjadi monomer sebelum agregat patologis besar dapat terbentuk," kata Selkoe, yang juga co-direktur dari Pusat Penyakit neurologis di Brigham dan Rumah Sakit Wanita. "Jika kita bisa menjaga alpha-synuclein tetrameric dan larut, kita mungkin dapat mencegah degenerasi saraf penyakit Parkinson dari kemajuan - atau mungkin dari bahkan berkembang."

Temuan ini juga bisa membuktikan berguna dalam upaya untuk diagnostik baru. Mungkin rasio protein tetrameric protein monomer dalam sel darah, serum, atau cairan tulang belakang akan sesuai dengan kecenderungan yang berbeda atau tahap penyakit.

Akhirnya, penemuan tetramers dilipat harus membantu laboratorium untuk menentukan fungsi dari alfa-synuclein dalam sel yang sehat, yang masih banyak diperdebatkan. Pengetahuan ini harus, pada gilirannya, memberikan kontribusi untuk pemahaman peneliti Parkinson dan penyakit lain yang ditandai dengan pembentukan badan Lewy kaya agregat alpha-synuclein.