Info Seputar Kesehatan

mendorong untuk menemukan obat

"Ini adalah rahasia kelam penemuan obat yang sangat sedikit obat telah diuji pada sel manusia-sakit sebelum diuji pada orang hidup," kata Rubin, yang memimpin Program HSCI dalam obat translasi. "Kami tertarik pada gagasan bahwa kita dapat menggunakan sel induk untuk memperbaiki situasi itu."

Model Rubin dibangun pada bukti sebelumnya konsep yang dikembangkan oleh HSCI pokok dosen Kevin Eggan, yang menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk memindahkan penyakit neuron berbasis ke dalam piring laboratorium menggunakan sel induk yang membawa gen dari pasien dengan penyakit tersebut.

Dalam sebuah makalah yang diterbitkan April 18 dalam jurnal Cell Stem Cell, Rubin ditata bagaimana dia dan rekan-rekannya menerapkan metode baru mereka penemuan obat berbasis sel induk untuk ALS, juga dikenal sebagai penyakit Lou Gehrig. Penyakit ini dikaitkan dengan kematian progresif motor neuron, yang menyampaikan informasi antara otak dan otot. Seperti sel-sel mati, orang-orang dengan ALS mengalami kelemahan pada anggota badan mereka, diikuti oleh kelumpuhan yang cepat dan gagal pernafasan. Penyakit ini biasanya menyerang di kemudian hari. Sepuluh persen dari kasus secara genetik cenderung, tetapi untuk sebagian besar pasien tidak ada pemicu diketahui.

Lab Rubin mulai dengan mempelajari penyakit pada tikus, tumbuh miliaran neuron motor dari sel induk embrio tikus, setengah normal dan setengah dengan mutasi genetik diketahui menyebabkan ALS. Penyidik ​​kelaparan sel-sel nutrisi dan kemudian disaring 5.000 molekul druglike untuk menemukan apapun yang akan menjaga neuron motor hidup.

Beberapa hits diidentifikasi, tetapi molekul yang paling lama hidup normal dan ALS bermotor neuron adalah kenpaullone, sebelumnya dikenal untuk memblokir aksi dari enzim (GSK-3) yang aktif dan mematikan beberapa proses seluler, termasuk pertumbuhan sel dan kematian. "Mengejutkan, molekul ini membuat sel-sel hidup yang lebih baik daripada medium kultur standar yang semua orang membuat neuron motor," kata Rubin.

Kenpaullone terbukti efektif dalam beberapa tindak lanjut percobaan yang menempatkan motor neuron tikus dalam situasi kematian. Kelangsungan hidup neuron meningkat dengan adanya molekul apakah sel-sel yang diprogram untuk mati atau ditempatkan di lingkungan beracun.

Setelah diteliti lebih lanjut, laboratorium Rubin menemukan bahwa potensi kenpaullone datang dari kemampuannya juga untuk menghambat HGK, enzim yang memicu rantai reaksi yang mengarah ke kematian motor neuron. Enzim ini sebelumnya tidak diketahui penting dalam neuron motorik atau berhubungan dengan ALS, menandai penemuan target obat baru untuk penyakit ini.

"Saya berpikir bahwa layar sel induk akan menemukan senyawa baru yang belum pernah ditemukan sebelumnya oleh metode lain," kata Rubin. "Aku senang untuk berpikir bahwa suatu hari nanti salah satu dari mereka mungkin benar-benar cukup baik untuk pergi ke klinik."

Untuk mengetahui apakah kenpaullone bekerja dalam sel manusia yang sakit, laboratorium Rubin terkena neuron pasien bermotor dan motor neuron tumbuh dari sel induk embrio manusia untuk molekul, serta dua obat yang tidak baik pada tikus tetapi gagal dalam tahap uji klinis manusia III untuk ALS . Sekali lagi, kenpaullone meningkatkan tingkat kelangsungan hidup neuron, sedangkan satu obat melihat sedikit respon, dan obat lain gagal untuk menjaga sel-sel hidup.

Menurut Rubin, sebelum kenpaullone dapat digunakan sebagai obat, itu akan membutuhkan makeover molekul besar untuk membuatnya lebih baik dapat menargetkan sel-sel dan menemukan jalan ke sumsum tulang belakang sehingga dapat mengakses neuron motor.

"Ini adalah jenis bukti prinsip pada do-kemampuan semuanya," katanya. "Saya pikir itu mungkin untuk menggunakan metode ini untuk menemukan sasaran obat baru dan untuk prevalidate senyawa pada sel penyakit manusia nyata sebelum menempatkan mereka di klinik."

Langkah Rubin berikutnya akan terus mencari senyawa druglike lebih baik yang dapat menghambat HGK dan dengan demikian meningkatkan kelangsungan hidup motor neuron. Ia percaya bahwa informasi baru yang keluar dari penelitian ini akan berguna untuk akademisi dan industri farmasi.

"Ini jenis layar eksplorasi sulit untuk mendanai, sehingga menjadi bagian dari HSCI" - yang menyediakan beberapa pendanaan - "telah benar-benar penting," kata Rubin.

Mereka bekerja pada temuan termasuk Clifford Woolf, HSCI penyakit sistem saraf pemimpin program, dan mahasiswa postdoctoral Brian Wainger, Miranda Yang, Shailesh Gupta, Kevin Kim, Berit Powers, dan Antonio Cerqueira.

Pekerjaan itu juga didanai oleh New York Stem Cell dan Yayasan Asosiasi ALS.