Info Seputar Kesehatan

Ketika sel-sel kanker kulit menolak obat

Ketika sel-sel kanker kulit menolak pengobatan obat

Sel noncancer tetangga dapat menyebabkan resistensi obat

salah satu karakteristik yang paling menakutkan kanker adalah kemampuannya untuk kembali setelah perawatan. Dalam kasus berbagai bentuk kanker, termasuk kanker kulit yang dikenal sebagai melanoma, obat disesuaikan dapat membasmi sel-sel kanker di laboratorium, tetapi sering hanya memproduksi parsial, tanggapan sementara pada pasien. Jadi pertanyaan yang terbakar di bidang penelitian kanker tetap: Bagaimana kanker menghindari terapi obat?

Penelitian baru oleh tim dari Institut Broad dari Harvard dan MIT, dan Harvard afiliasi Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) dan Massachusetts General Hospital (MGH) menunjukkan bahwa beberapa dari jawaban atas pertanyaan ini tidak terletak pada sel kanker sendiri. Untuk menemukan jawaban, para ilmuwan mencari di luar sel tumor, mempelajari interaksi antara sel kanker dan rekan-rekan mereka yang sehat. Tim peneliti telah menemukan bahwa sel-sel normal yang berada dalam tumor, bagian dari lingkungan mikro tumor, dapat menyediakan faktor-faktor yang membantu sel-sel kanker tumbuh dan bertahan meskipun kehadiran obat anti-kanker. Temuan ini muncul online minggu ini dalam sebuah makalah yang diterbitkan di Nature.

"Secara historis, peneliti akan berusaha keras untuk mencabut sel-sel tumor dari sampel dan membuang sisa jaringan," kata penulis senior Todd Golub, direktur Broad Program Kanker dan Charles A. Dana Penyidik ​​dalam Genetika Kanker Manusia di DFCI. Golub juga seorang profesor di Harvard Medical School (HMS) dan seorang peneliti di Howard Hughes Medical Institute. "Tapi apa yang kami temukan sekarang adalah bahwa sel-sel nontumor yang membentuk mikro dapat menjadi sumber penting dari resistensi obat."

Untuk menyelidiki bagaimana lingkungan mikro tumor dapat menyebabkan resistensi obat, para peneliti merancang eksperimen di mana sel-sel kanker yang tumbuh di sumur yang sama (tabung reaksi sangat kecil tidak lebih besar dari penghapus pensil) bersama dengan sel normal. Sel-sel co-kultur kemudian diobati dengan obat anti-kanker. Ketika tumbuh sendiri, sel-sel kanker tersebut mati di hadapan banyak dari agen ditargetkan, tetapi ketika tumbuh bersama-sama dengan sel normal, sel kanker mengembangkan resistansi terhadap lebih dari setengah dari 23 agen diuji.

Pengamatan ini mencerminkan apa yang dokter sering melihat pada pasien dengan kanker seperti melanoma. Dalam kasus melanoma, terapi bertarget telah dikembangkan terhadap spesifik, mutasi umum dalam gen yang dikenal sebagai BRAF. Sementara beberapa pasien tumor menunjukkan respons yang luar biasa terhadap inhibitor BRAF dan tampaknya menghilang, pasien lain 'tumor hanya menanggapi dengan sedikit menurun dalam ukuran. Kegagalan untuk mengecilkan tumor di awal menunjukkan bahwa tumor tersebut memiliki beberapa tingkat resistensi bawaan - kemampuan untuk menghindari obat dari awal pengobatan.

"Meskipun kemajuan terbaru dalam terapi bertarget telah menyebabkan kegembiraan luar biasa dalam melanoma, kenyataannya tetap bahwa resistensi obat akhirnya berkembang di hampir seluruh melanoma metastatik diobati dengan inhibitor BRAF, dan dalam beberapa kasus hadir pada awal pengobatan," kata Levi A. Garraway, anggota asosiasi senior dari Institut Broad dan seorang profesor di DFCI dan HMS.

"Ada banyak jenis mekanisme bahwa tumor dapat membajak untuk menghindari efek terapi ... ada pendekatan eksperimental tunggal dapat menangkap semua mekanisme potensial," lanjut Garraway. "Dengan demikian, penerapan pendekatan komplementer dapat menawarkan sinergi yang cukup besar dalam hal menemukan spektrum penuh mekanisme resistensi klinis yang relevan."

Para ilmuwan telah menemukan mekanisme resistensi sel kanker berkembang dari waktu ke waktu - perubahan genetik dalam gen tertentu yang dapat memberikan kanker kemampuan untuk mengatasi efek dari obat dengan waktu - tetapi mekanisme resistensi yang diperoleh ini tidak menjelaskan resistensi bawaan terlihat pada banyak tumor.

"Kita bisa mengambil sel-sel kanker dari seorang pasien melanoma, menempatkan mereka pada sebuah piring, dan sering kali mereka akan berubah menjadi sangat sensitif terhadap agen ditargetkan, tapi itu tidak apa yang kita lihat pada pasien," kata Ravid Straussman, seorang postdoctoral rekan di Institut Broad dan penulis pertama dari kertas Alam. "Mengapa kita hanya respon parsial pada kebanyakan pasien? Kami berangkat untuk membedah pertanyaan ini, dan langkah logis berikutnya adalah untuk berpikir di luar sel-sel kanker. "

Setelah menyelesaikan sistematis, layar high-throughput lebih dari 40 jalur sel kanker, para peneliti memilih untuk fokus pada melanoma, melihat apakah faktor-faktor sel mensekresikan sel kanker bantuan yang normal menolak pengobatan. Mereka mengukur lebih dari 500 faktor disekresikan dan menemukan bahwa faktor yang paling terkait erat dengan BRAF inhibitor resistensi obat adalah faktor pertumbuhan hepatosit (HGF). HGF berinteraksi dengan MET reseptor, aktivasi abnormal yang telah terikat dengan pertumbuhan tumor pada studi sebelumnya tetapi tidak pernah untuk resistensi obat di melanoma.

Selain mempelajari sel di laboratorium, tim peneliti berusaha untuk mereplikasi temuan mereka dalam sampel dari pasien kanker. Keith Flaherty, direktur terapi perkembangan di MGH Cancer Center dan profesor di HMS, dan lab disediakan 34 sampel pasien untuk studi. Tim diukur tingkat HGF dalam sampel ini dan melihat hubungan antara berapa banyak HGF hadir dan jumlah pasien mengalami penyusutan tumor. Misalnya, tumor pada pasien dengan tingkat tinggi HGF menyusut kurang dibandingkan pada pasien dengan tingkat HGF rendah.

"Untuk mencoba mengeksplorasi dalam sampel pasien faktor mikro apa tidak hanya hadir tapi fungsional penting dalam resistensi obat akan menjadi sebagian besar tidak mungkin. Datang dengan kandidat di laboratorium dan kemudian mengeksplorasi relevansi pada manusia dengan cara yang ditargetkan adalah satu-satunya pendekatan yang penurut, "kata Flaherty. "Dengan mengambil skrining, pendekatan ini tinggi-throughput menghasilkan hipotesis, kita kemudian bisa menindaklanjuti dengan melihat sampel pasien. Dalam kasus seperti melanoma, di mana Anda sudah memiliki terapi target yang tersedia, menempatkan Anda pada pijakan yang baik untuk mempersempit dalam pada faktor-faktor tertentu yang mungkin bermain dalam resistensi obat. "

Beberapa HGF / MET inhibitor dalam pengembangan klinis atau disetujui FDA untuk indikasi lain, membuat uji klinis menggabungkan inhibitor BRAF ini dengan inhibitor layak di masa depan. Selain itu, peneliti bisa mengikuti pendekatan yang sama diambil oleh tim untuk menyaring obat lain yang saat ini dalam pembangunan, mengidentifikasi mekanisme resistensi dan cara untuk melawan mereka bahkan sebelum perawatan dimulai.

"Resistensi obat seharusnya tidak lagi mengejutkan kita," kata Golub. "Kami sedang memikirkan bagaimana melakukan ini - bagaimana sistematis membedah resistensi - jauh lebih awal dalam proses pengembangan obat sehingga pada saat obat baru memasuki klinik, kami memiliki rasa yang baik dari apa mekanisme kemungkinan resistensi akan dan memiliki strategi untuk memerangi mereka. "